我院研究人员发展计算模型攻克微生物耐药性难题

金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus) 是人类的一种重要病原菌，可引起多种严重感染，万古霉素(vancomycin)作为治疗该菌引起疾病的最后一道防线，随着长时间的使用，也逐步产生了万古霉素耐药型菌株，探究其对不同万古霉素浓度的耐药性极为重要。

近日，生物学院计算生物学中心研究人员，发展了一系列计算模型研究万古霉素抗药性的遗传机理，相关成果发表在国际学术期刊《Frontiers in Microbiology》和《Nature Communications》上, 在国际学术界引起广泛关注。

微生物对不同药物浓度的反应，在进化上是属于表型可塑性概念。表型可塑性是指生物体随环境改变而改变其表型的能力，在生物适应性进化中起着关键作用。但是生物对环境变化的响应机制是高度复杂的，表型可塑性如何受基因控制是学术界的一项悬而未决的重要课题。

研究人员设计了不同万古霉素浓度下的金黄色葡萄球菌生长实验，运用功能作图（functional mapping）等动态全基因组关联分析方法揭示了与金黄色葡萄球菌表型生长和可塑性相关的基因位点和机制。为后续的金黄色葡萄球菌感染和治疗提供了指导，为微生物表型可随性研究提供了新方法，新策略。相关论文以题目为“Functional mapping of phenotypic plasticity of Staphylococcus aureus under vancomycin pressure”发表在知名期刊《Frontiers in Microbiology》（二区，IF：5.64）上。

在功能作图的基础上, 研究人员发明功能图论(functional graph theory)，以此来推断表型可塑性的全基因组互作组网络（omnigenic interactome network）。这一成果题为“Inferring multilayer interactome networks shaping phenotypic plasticity and evolution”发表在顶级期刊《Nature Communications》（一区，IF：14.91）上。

在这项研究中，研究人员整合了功能作图，进化博弈论，捕食者-猎物理论等多学科的知识，开发了一个统一的框架,构建出基因相互作用的微分方程。通过功能聚类和变量选择，运用龙格－库塔法对微分方程求解，实现了从任何维度的遗传数据中推断具有稳定性，稀疏性和因果关系的多层次全基因网络方法。

研究人员在使用金黄葡萄球菌设计了两个表型可塑性实验，一个是有无抗生素环境的表型可塑性实验，一个是金黄葡萄球菌和大肠杆菌共培的表型可塑性实验。通过复合功能作图对影响表型可塑性的关键QTL进行定位，运用上述模型重建了对应的遗传网络，来探究该物种的表型可塑性遗传机制。在全基因网络中对SNP的净遗传效应分解为该SNP自身效应和其他SNP对其的影响，揭示了影响表型可塑性的关键QTL的基因调控机制，并构建了蛋白质网络对其进行了验证。

研究发现，一些QTL的遗传效应大并不是因为其自身效应大，而是一些其他SNP对其有一个促进作用。而一些并不显著的位点并非其自身效应小，而是其他位点对其有负的调控效应将其抵消掉了，假如将这些负的调控效应来源给断掉，这些不显著位点可能表现出极强的影响力。在过去的几十年中，GWAS方法因为只能识别一小部分遗传力，更多的遗传力丢失掉而饱受诟病。论文中提的全基因网络构建方法很好的解释了这些丢失的遗传力。

这两项研究是跨学科合作的产物，更是引用、吸收国外先进技术产生学术突破的标志性成果。功能作图技术是复杂性状遗传分析的重要方法，是国外大学多年前研发出来的。在ManBetX中国官网，计算生物学科研人员借助与国外合作特有的优势，开展与我校微生物学团队的紧密合作，终于在国际上开发出突破功能作图的功能图论，并将之应用到金黄色葡萄球菌万古霉素耐药性的形成机理研究，取得了重要成功。

这两项研究还有力促进了我校基础科学研究的人才培养与团队建设。两篇论文均是年轻博士生杨登程为第一作者，其他多个博士生董昂、王静等参与。其中第一篇论文由青年教师金一为通讯作者，直接指导博士生具体研究工作。而第二篇由资深教授邬荣领为通讯作者，顶层设计科研攻关路线图。多个青年教师何晓青、叶梅霞等参与了两项研究，形成了跨学科、多层次、极富竞争力的科研队伍。

链接论文：

https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2021.696730/abstract

https://www.nature.com/articles/s41467-021-25086-5

作者：梁丹